16Глава 13. Биологические теории: в поисках ключа к мозгу

В 1952 году во Франции произошло событие, которое впоследствии назовут одной из самых значимых вех в истории медицины. Это было событие, изменившее жизни миллионов пациентов. Но, как часто бывает в психиатрии, оно произошло случайно.

Французский анестезиолог Анри Лабори (1914–1995) отчаянно искал препарат. Ему нужно было одно — сбить послеоперационный шок у хирургических пациентов. Он тестировал вещество за веществом, пока не наткнулся на странное. Синтетическое соединение из группы фенотиазинов. В лабораторных протоколах оно значилось под безликим кодом RP-4560. И оно работало. Но не так, как ожидал Лабори. Препарат не просто седировал пациентов. Он вызывал у них то, что Лабори назвал «эйфорическим безразличием» (désintéressement euphorique). Пациенты переставали тревожиться. Переставали бояться операции. Их грудная клетка расслаблялась, дыхание выравнивалось, плечи опускались. Они становились странно спокойными — но оставались в сознании.

Лабори подумал: а не может ли это быть полезно психиатрии?

Он рассказал об этом коллегам. Двое парижских психиатров — Жан Деле (Jean Delay, 1907–1987) и Пьер Деникер (Pierre Deniker, 1917–1998), работавшие в госпитале Святой Анны, — заинтересовались. Они взяли несколько ампул препарата, теперь уже получившего торговое название хлорпромазин (chlorpromazine), и начали давать его своим пациентам с психотическими расстройствами.

Результат был ошеломляющим.

Пациенты с острой шизофренией, которые до того бились в стенах, кричали часами и переживали мучительные галлюцинации, начинали успокаиваться. Не просто засыпать от седатации, а возвращаться — хотя бы частично — к контакту с реальностью. Бред отступал, галлюцинации теряли остроту, а эмоциональное напряжение спадало.

Деле и Деникер опубликовали свои результаты в 1952 году в журнале «Annales Medico-Psychologiques». В 1954-м хлорпромазин вышел на американский рынок под торговой маркой Thorazine. В 1955-м — на британский. К концу десятилетия он применялся во всех развитых странах мира.

Это был первый антипсихотик. Первое средство в истории медицины, которое реально — а не мнимо, не плацебо, не ритуально — облегчало симптомы шизофрении.

С появлением хлорпромазина в психиатрии началась новая эра. Эра, в которой больница перестала быть только местом изоляции. Но как крошечная молекула смогла взломать многометровые стены? В 1950-е годы американские и европейские психиатрические больницы держали под замком несколько сотен тысяч хронических пациентов. Застывшие тела. Пустые взгляды. Многие лежали там десятилетиями, намертво прикованные к холодным койкам. Затем пришли антипсихотики. И всё изменилось. Число пациентов в больницах пошло на спад. Этот процесс назвали деинституционализацией. Тридцать лет — и большинства «змеиных ям» больше не существовало. Помощь переместилась в амбулаторную сферу.

Но хлорпромазин дал не только клинический эффект. Он дал и научный вопрос: почему он работает?

Фармакологи начали изучать механизм действия. И постепенно, в течение 1960-х — 1970-х годов, пришли к важному выводу: хлорпромазин блокирует рецепторы дофамина в мозге. Дофамин — нейромедиатор, участвующий во многих функциях, включая моторику, эмоциональную регуляцию и систему вознаграждения. Хлорпромазин особенно сильно блокировал рецепторы типа D2 в подкорковых структурах мозга.

Из этого родилась первая серьёзная биологическая теория шизофрении — дофаминовая гипотеза. В её классической формулировке, предложенной в 1960–1970-е годы, она звучала так: шизофрения — это состояние избыточной дофаминергической активности в определённых отделах мозга. Если понизить активность дофамина, блокируя его рецепторы, симптомы ослабнут.

Эту гипотезу подкрепляли два наблюдения. Во-первых, лекарства, которые усиливают дофаминергическую передачу — амфетамины, кокаин, L-DOPA (применяемая при болезни Паркинсона) — в больших дозах могут вызывать психотические состояния, схожие с шизофреническими. Во-вторых, все антипсихотики, эффективные в те годы — от хлорпромазина до галоперидола — блокировали D2-рецепторы. Корреляция между эффективностью препарата и силой блокады D2 была очень высокой.

В течение нескольких десятилетий дофаминовая гипотеза доминировала в биологической психиатрии. Она казалась элегантной. Она казалась перспективной. Она обещала, что когда-нибудь, с более точным знанием о дофаминергических системах мозга, мы научимся лечить шизофрению рационально, а не эмпирически.

Но прошло полвека. И картина оказалась значительно сложнее.

Первая проблема: антипсихотики блокируют дофамин почти мгновенно, но клинический эффект развивается через недели. Если бы шизофрения полностью сводилась к избытку дофамина, симптомы должны были бы ослабевать сразу после блокировки рецепторов. Однако они не ослабевают. Следовательно, дофамин — не вся картина.

Вторая проблема: антипсихотики хорошо снимают «позитивные» симптомы — галлюцинации, бред, дезорганизованное поведение. Однако они плохо справляются с «негативными» симптомами — апатией, эмоциональной уплощённостью, социальной отгороженностью, утратой интересов. Кроме того, они недостаточно эффективны при когнитивных нарушениях — расстройствах внимания, рабочей памяти, исполнительных функций, которые сегодня считаются одной из ключевых особенностей шизофрении.

Это значит: блокада дофамина снимает «верхушку» клинической картины, но не затрагивает её фундамента.

Третья проблема. Учёные взяли ПЭТ — позитронно-эмиссионную томографию — и заглянули прямо в живой мозг. 2000-е. 2010-е. Годы кропотливых сканов. И вот — удар. У пациентов с шизофренией в стриатуме действительно бушует дофамин: его синтез и выброс отчаянно повышены. Гипотеза подтверждена? Победа? Не тут-то было. Тот же мозг, те же пациенты — но взгляд сдвигается в префронтальную кору. И там всё наоборот. Дофаминергическая активность безжалостно снижается. Как такое возможно? Один нейромедиатор — и две абсолютно противоположные реальности в одной голове. Это разрушает привычную логику. Никакого простого «много дофамина везде». Перед нами распад, хаос, дисбаланс между разными зонами мозга. И загадка лишь обрастает новым мраком.

Современная формулировка дофаминовой гипотезы (так называемая «третья версия», предложенная Howes и Kapur в 2009 году) учитывает эту сложность. Она говорит о регионально-специфической дисрегуляции дофаминергической системы как об одном из многих механизмов, лежащих в основе шизофрении, — но не единственном и, возможно, не самом важном.

Второй крупный кандидат в биологические теории — глутамат.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор мозга. Наблюдение, заставившее учёных содрогнуться, было простым и драматическим. Кетамин и фенциклидин (PCP) — диссоциативные анестетики, полностью блокирующие NMDA-рецепторы глутамата, — способны вызывать у здоровых людей состояния, пугающе неотличимые от шизофрении. Но как? Почему именно блокировка рецептора порождает безумие? Амфетаминовый психоз воспроизводил лишь позитивные симптомы — бред, галлюцинации. А вот кетаминовые психозы обрушивали всё: и негативные, и когнитивные компоненты. Пациенты на кетамине замирали в ледяной деперсонализации. Они чувствовали эмоциональную отстранённость, словно их души покинули тела. Их накрывало расстройство мышления. Почти как настоящие шизофреники. Брешь в глутаматной системе — и разум распадается изнутри.

Отсюда глутаматная гипотеза шизофрении: центральная проблема не в избытке дофамина, а в гипофункции NMDA-рецепторов. Дофаминергические нарушения, по этой гипотезе, — вторичны и возникают как следствие глутаматергической дисфункции.

У этой гипотезы — железобетонные основания. Она раскрывает то, что дофаминовая теория бессильна объяснить. Нейровизуализация. Генетика. Биохимия. Данные бьют в одну точку: глутамат играет свою роль.Но вот загадка. Где лекарство?Его нет. Препаратов, способных надёжно усмирить разбалансированную глутаматергическую передачу и разорвать цепь шизофрении, до сих пор не существует. Научный тупик?Казалось, спасение близко. В клинические испытания один за другим вступали многообещающие соединения: глицин, D-серин, агонисты метаботропных глутаматных рецепторов. Учёные ждали прорыва. Больные ждали чуда.Но финал оказался обманчив. Результаты оглушили разочарованием. В лучшем случае — умеренные. Никакого исцеления. Тайна глутамата по-прежнему заперта.

Интересный современный препарат — люматеперон (lumateperone, торговая марка Caplyta), одобренный FDA в 2019 году. Он действует одновременно на дофаминергические, серотонинергические и глутаматергические системы. Но и он не является революцией, только одним из нескольких препаратов нового поколения.

Третий фронт биологических исследований — генетика.

Шизофрения — высоконаследственное заболевание. Если один из однояйцевых близнецов болен, вероятность болезни у второго составляет около 40–50 процентов. Если близнецы разнояйцевые — около 15 процентов. Это гораздо выше, чем в общей популяции (около 1 процента). Такая высокая наследуемость (около 80% по данным исследований близнецов) прямо указывает на то, что генетика играет важную роль.

Долгое время искали «ген шизофрении» — одну или несколько мутаций, объясняющих болезнь. Ожидания были высокими. Результаты оказались разочаровывающими. Ни одного «гена шизофрении» не нашли. Вместо этого с развитием геномных ассоциативных исследований (GWAS) с 2000-х годов обнаружилась совсем другая картина.

Шизофрения — полигенное заболевание. Сотни, возможно, тысячи разных генов причастны к её риску. И каждый вносит лишь крошечный, почти незаметный вклад. Кто они — эти молекулярные заговорщики? На 2022 год идентифицировано более 250 локусов в геноме, статистически связанных с риском шизофрении. Более 250 тайных укрытий. Но что они делают? Они задействованы в самых разных процессах: нейротрансмиссия, иммунная функция, регуляция экспрессии генов, синаптическая пластичность, миелинизация нервных волокон. Они бьют по всему. Сигнал рушится. Защита слабеет. Код искажается. Связи рвутся. Изоляция ослабевает. Болезнь собирает этот пазл по частям.

Это значит, что шизофрения — не «поломка одного гена», а комплексное нарушение, в которое вовлечены множество генетических факторов и их взаимодействие со средой. Примерно то же самое мы наблюдаем при диабете второго типа или сердечно-сосудистых заболеваниях. Это биология «многих маленьких вкладов», а не биология «одной причины».

Это принципиально для понимания современной ситуации. Поиск «биологического маркера шизофрении», который можно было бы определить анализом крови, — пока остаётся невозможным. Генетический профиль риска — да, можно оценить; но он не ставит диагноз. Он только говорит о повышенной предрасположенности.

Четвёртый фронт — нейроразвитие.

Одна из самых влиятельных современных теорий — нейроразвитийная гипотеза шизофрении (neurodevelopmental hypothesis), в наиболее полной форме сформулированная американским психиатром Дэниелом Вайнбергером (Daniel Weinberger) в 1987 году.

Суть в следующем. Шизофрения — это не «поломка мозга», возникающая в подростковом или юношеском возрасте, когда появляются первые клинические симптомы. Это — результат нарушений в развитии мозга, которые произошли гораздо раньше, во внутриутробном периоде или в раннем детстве. Эти нарушения остаются «немыми» в течение многих лет. Они проявляют себя, когда мозг проходит через критические периоды развития — особенно в период синаптического «прореживания» в подростковом и юношеском возрасте, когда мозг активно избавляется от лишних нейронных связей. Если структура связей была нарушена изначально, этот процесс прореживания может усугубить нарушения и привести к клинической манифестации шизофрении.

Эта гипотеза подкрепляется многими линиями данных. Эпидемиологические исследования показывают, что у пациентов с шизофренией чаще, чем в общей популяции, встречаются факторы риска, связанные с внутриутробным и ранним развитием: материнские инфекции во время беременности, осложнения родов, гипоксия, недостаточный вес при рождении. Нейровизуализация выявляет определённые структурные аномалии в мозге пациентов — расширенные желудочки, уменьшение объёма серого вещества, — которые, по всей видимости, присутствуют уже в начале болезни и не являются её следствием. Когнитивные исследования показывают, что многие пациенты ещё в детстве, за годы до первого психотического эпизода, демонстрировали лёгкие отклонения в школьной успеваемости, моторной координации и социальном поведении.

Это взгляд, ломающий привычную логику. Шизофрения — не острая катастрофа? Не внезапный удар грома, рассекающий рассудок? Оказывается, нет. Это результат долгого, скрытого процесса. Тления. И у этого открытия есть очевидное клиническое применение. Подход «раннего вмешательства» — early intervention. Сегодня это золотой стандарт в европейских системах здравоохранения. Суть проста и безжалостна: найти тех, у кого проявились продромальные симптомы. Выявить людей ещё до того, как грянет первый полный психотический эпизод. Поймать рассудок за шаг до пропасти. И оказать им специализированную помощь.

Пятый фронт — иммунологическая и инфекционная гипотеза.

Это более новая и пока менее устоявшаяся линия исследований. Её ключевые наблюдения:

Материнские инфекции во время беременности — особенно в первом и втором триместре — повышают риск шизофрении у потомства. Это касается и гриппа, и токсоплазмоза, и некоторых других инфекций. Механизм, предположительно, заключается в материнской иммунной активации, которая через цитокины влияет на развивающийся мозг плода.

В мозге пациентов с шизофренией обнаружены признаки хронического нейровоспаления — повышенная активация микроглии (иммунных клеток мозга), повышенные уровни провоспалительных цитокинов в крови и в спинномозговой жидкости.

Некоторые гены риска шизофрении — например, в области главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 — связаны с иммунной функцией.

Эти данные породили иммунную (иммуновоспалительную) гипотезу шизофрении. Есть даже небольшие исследования, пробовавшие применять противовоспалительные препараты в качестве адъювантного лечения — аспирин, целекоксиб, миноциклин — с неоднозначными, но обнадеживающими результатами.

Правда, нужно честно сказать: иммунная гипотеза сейчас ещё не доказана как терапевтически значимая. Она — интересное направление, но не готовая истина.

Что же мы имеем в итоге, после семидесяти лет интенсивных биологических исследований?

У нас есть много частичных моделей: дофаминовая, глутаматная, связанная с нейроразвитием, генетическая, иммунная, модель окислительного стресса, модель нарушений миелинизации. Каждая из них объясняет часть картины. Ни одна не объясняет всей. Синтеза, который бы свёл все эти данные в одну целостную биологическую модель шизофрении, на сегодняшний день не существует.

У нас есть антипсихотики, которые эффективно снимают позитивные симптомы у большинства пациентов, но плохо справляются с негативными и когнитивными. У нас есть антипсихотики второй и третьей волн (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, люматеперон), которые имеют разные профили эффективности и побочных эффектов, но не радикально лучше первого — хлорпромазина. У нас есть психосоциальные интервенции, которые дополняют медикаментозное лечение и улучшают долгосрочные исходы.

Это честный научный итог. Шизофрения остаётся одной из самых трудных проблем современной медицины. Её сложно понять, сложно предсказать, сложно полностью вылечить. Но с ней можно работать. Большинство пациентов при адекватном лечении и поддержке могут жить достаточно функциональной жизнью.

И здесь я хочу сказать нечто важное — нечто, что красной нитью проходит через всю эту книгу.

Ни одна серьёзная биологическая гипотеза шизофрении не обещает чуда. Запомните это. Ни дофаминовая, ни глутаматная, ни генетическая, ни нейроразвитийная.Все они говорят одно и то же — но говорят это шёпотом, потому что правда не звучит как сенсация.Болезнь сложная. Многофакторная. Её биологические основы мы понимаем лишь частично.Вот что делают настоящие учёные. Они публикуют данные в рецензируемых журналах. Они сами указывают ограничения своих моделей — первыми, до того как это сделают критики. Они следят за научной литературой. Они постоянно пересматривают свои позиции.Спросите себя: зачем? Зачем человек, нашедший «истину», добровольно признаёт её неполноту?Ответ прост: потому что он ищет истину, а не власть над ней.

А теперь сравните это с любым продавцом «уникального метода», который обещает за одну сессию разрешить проблему, имеющую генетические, внутриутробные, нейрохимические и психосоциальные корни.

Разница — астрономическая. С одной стороны — люди, посвятившие десятилетия изучению сложнейшей биологической системы, и с трудом собирающие по крохам знание. С другой стороны — люди, за один уикенд «сертифицированные» как «мастера метода» и готовые продавать услуги.

Когда вы слышите от кого-то, что «современная психиатрия ничего не знает о причинах шизофрении, а вот мой метод эту проблему понял», — знайте: второе утверждение — ложь. Не потому, что говорящий — злой. А потому, что он просто не знает, насколько на самом деле сложна биология мозга и насколько долго и честно её исследует настоящая наука.

Психиатрия как наука знает о шизофрении много. Гораздо больше, чем мы часто думаем. И она знает границы своего знания — что является знаком взрослой научной дисциплины, а не её слабости.

Биологическая психиатрия замерла на пороге. Сейчас. Сегодня. Впереди — прорыв. Четыре технологии рушат стену неведения. Одноклеточная геномика. Коннектомные исследования. Оптогенетика. CRISPR. Они дают то, что еще вчера казалось фантастикой: мозг обнажает свои тайны на самых тонких, неуловимых уровнях. Что ждет нас в ближайшие десятилетия? Лекарства, принципиально превосходящие современные антипсихотики — устаревшие, грубые, слепые. Но это лишь начало. Сможем ли мы предсказывать риск развития шизофрении? Да. С достаточной точностью, чтобы вторгаться в продромальный период — перехватывать болезнь до того, как она пустит корни в сознании. И последний удар: мы найдем биомаркеры. Они позволят разрезать шизофрению на подтипы. Дифференцировать. Увидеть каждого пациента отдельно. И назначить индивидуализированную терапию — не вслепую, а точно в цель.

Это — наука в движении. Она не завершена. Но она движется вперёд — честно, методично, с ошибками и исправлениями.

Следующая глава распахнёт дверь в иное измерение шизофрении. Системные подходы. Они не сканируют мозг изолированного пациента — они находят вирус в самой ткани связей. Семья. Социальный контекст. Лабиринт взаимодействий, где психика спотыкается и рушится.Теория двойной связи Грегори Бейтсона. Семейная терапия. Коммуникативные модели.Эти школы не предложат вам таблетку. У них нет химического скальпеля. Но они предлагают нечто иное — взгляд, который бьёт точно в слепое пятно. Взгляд, способный в критической ситуации стать терапевтическим спасением.